引用：陈萤,林媛,蒋建东.抗革兰氏阴性菌药物研究进展[J].中国医药生物技术,2022,17(03):237-244.随着抗生素的不断发现和应用，人类诸多细菌类感染性疾病得到了及时有效的临床救治。但由于部分抗生素的不合理应用也导致了耐药菌株的不断出现，其中很多表现为“多重耐药性”。除此之外，细菌的自然进化和细菌之间的基因转移在使其产生自我保护机制的同时，也导致了对抗生素的耐药。抗生素耐药问题，已成为临床面临的棘手问题，也是全球抗感染治疗的重大挑战。在美国，肠杆菌属耐药率最高可达到 88%，鲍曼不动杆菌耐药率最高可达 49%；在印度，大肠埃希菌的耐药率最高能达到 92%，鲍曼不动杆菌为 90%。而我国是目前世界上抗生素使用量最多的国家，占世界用量的一半以上，也是受抗生素耐药影响最严重的国家之一。据我国细菌耐药监测网结果显示，临床最常见的病原性细菌耐药中，排名前五位的分别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌；导致感染死亡率最高的前几位耐药菌分别是耐第三代头孢菌大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、耐第三代头孢菌素肺炎克雷伯杆菌。上述耐药菌中大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌均属于革兰氏阴性菌，革兰氏阴性菌耐药问题已经成为危害人类健康的重大威胁之一。而目前临床上极度缺乏安全有效的用于治疗耐药革兰氏阴性菌感染的药物，这与革兰氏阴性菌特殊的细菌结构有关。革兰氏阴性菌的细胞膜由内膜、细胞周质和外膜组成。内膜是由对称的磷脂双分子层组成，周质中含有一层较薄的肽聚糖 ， 外膜是高度不对称的脂双层 。脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）是革兰氏阴性菌外膜的重要组成成分，是在内膜产生随后被转运到外膜而发挥作用的。LPS 能够吸附 Mg2+和 Ca2+ 等阳离子，形成非常紧密的堆积层，赋予外膜特有的渗透屏障特性，使它们在允许营养物质进入的同时能够有效地屏蔽抗生素等药物的进入，这也是抗革兰氏阴性菌抗生素研发较为困难的原因之一。LPS由 O 抗原、核心多糖以及类脂 A 三部分组成，并通过类脂 A 锚定在外膜上。类脂 A 的合成主要发生在细胞质和内膜上，反应需要经过 9 种酶的参与。反应的初始底物为UDP-氨基葡萄糖乙酸酐（UDP-GlcNAc），利用 LpxA、LpxC、LpxD 酶的作用在底物上添加两个脂肪链；LpxH 将该分子上的 UDP 基团分解，形成 Lipid X 分子；LpxB 将Lipid X 及其前体聚合，形成分子 DMSP；DMSP 在 LpxK、KdtA、LpxL 和 LpxM 的作用下添加磷酸、Kdo 基团和脂肪酸链，最终形成类脂 A。核心多糖在相关酶的催化下与类脂 A 结合，共同转运到内膜外侧。在周质空间中，O 抗原与类脂 A-核心多糖复合物结合最终形成 LPS 分子。LPS 在转运过程中主要依赖 7 个不同的 LPS 转运蛋白（LptABCDEFG）协同完成，其中 LptBFG 从内膜组分中提取 LPS，周质中的 LptA/C 是连接 LptBFG 与 LptDE的关键蛋白质，将 LPS 转至外膜，LptDE 将 LPS 垂直锚定在外膜上。本文主要针对自 2014 年起新批准上市的抗革兰氏阴性菌药物进行综述，包括 β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂类、四环素类、喹诺酮类、氨基糖苷类、截短侧耳素类和多黏菌素类（表 1）。文中主要介绍了药物的批准上市时间、类型、作用机制、抗菌谱、适应证和不良反应等内容，为抗革兰氏阴性菌药物临床使用提供一定的参考。目前新型抗菌药物的研发主要是基于对传统抗生素结构进行改造，从而达到增加抗菌谱、改善耐药性、降低毒性等目的，但同时也要避免交叉耐药现象的产生。例如以大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素为原料，对其 C-3、C-11 和C-12 位进行改造，得到具有低耐药性、高抗菌活性的新衍生物。除此之外，对细菌的结构以及生长繁殖代谢的各个环节进行了解，可发现针对病原体的新靶点用于研发新的药物。例如肽脱甲酰基酶是在细菌合成蛋白质过程中起到关键作用的一类金属酶，但不是哺乳动物合成蛋白质所需，因此肽脱甲酰基酶成为具有良好前景的抗菌靶点之一，肽脱甲酰基酶抑制剂 LBM415 对部分敏感的革兰氏阴性菌具有良好的活性作用。另外，抗生素佐剂方法为抗生素的新发现提供了一种替代和补充的策略。这些化合物佐剂通过靶向抗药性或增强抗生素的作用来恢复或增强常用抗生素对多重耐药革兰氏阴性细菌的活性。例如以 β-内酰胺类抗生素为基础的药物联用，能够扩大单一药物的抗菌谱，对产超广谱 β-内酰胺类的革兰氏阴性菌具有明显作用。然而在抗革兰氏阴性菌药物研发过程中仍面临着诸多困难，包括细菌耐药性不断增强，耐药出现的周期逐渐缩短；研究周期长、利润回报低等原因，使得诸多制药公司放弃了抗生素的研发。而革兰氏阴性菌特殊的细胞膜结构，使得药物研发更加困难。截至 2020 年 12 月共有 43 种抗生素处于临床开发阶段，I 期 15 种，II 期 13 种，III 期13 种，还有 2 种已经提交了新药申请，其中对革兰氏阴性菌具有抗菌作用的有 19 种 。不同机制和不同结构化合物的出现为抗革兰氏阴性菌药物的发展提供了更多的可能性。综上所述，多药耐药菌和广泛耐药菌的不断出现促使着新型抗生素的不断研发。本文介绍了一些近几年被批准上市的抗革兰氏阴性菌药物以及正在研究的具有相关活性的化合物。在投入临床之前，每种药物需要进行强有力的临床试验来评估它们的安全性、有效性。为了减少耐药菌株的产生，每种药物都具有明确的适应证。随着科学技术的发展，多学科交叉应用，快速诊断技术、免疫疗法、基因编辑技术等更多更有效的手段用于抗生素药物的研发，相信革兰氏阴性菌感染问题会得到逐步解决。
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