糖尿病患者代谢紊乱对肺部细菌感染的影响

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢疾病，可致全身多个器官慢性损伤及功能障碍。患者绝大多数为2型糖尿病，其约占全世界糖尿病患者总数的90%。国内近期糖尿病流行病学调查结果显示，中国成人糖尿病总体患病率为10.9%，糖尿病前期的患病率达35.7%，且有不断升高的趋势。

1　糖尿病增加了病原菌在呼吸道的定植

糖尿病患者与非糖尿病人群相比更容易发生细菌在呼吸道的入侵和定植。流行病学调查发现，糖尿病是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在鼻腔定植的一个重要的危险因素。在慢性鼻窦炎手术治疗的患者中，合并糖尿病患者的鼻窦中更容易定植铜绿假单胞菌或其他革兰阴性杆菌，其风险比非糖尿病患者高3.5倍。在肺部感染住院患者中，糖尿病是肺部真菌定植或感染的重要危险因素。在囊性纤维化患者中，糖尿病增加了铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌和嗜麦芽窄食单胞菌在呼吸道定植并引发感染的风险。而在机械通气的患者中，支气管抽吸物中葡萄糖浓度的升高使病原菌在下呼吸道定植的风险显著增加。

2　气道表面液(airway surface liquid，ASL)高葡萄糖水平对病原菌的影响

ASL是气道上皮表面覆盖的一层薄薄的液体，尽管暴露于外界环境，但通常处于无菌状态，并在肺部的免疫防御中起到了重要作用。ASL中葡萄糖浓度大约是血浆葡萄糖浓度的10%，葡萄糖从气道上皮细胞间的紧密连接进入，通过上皮细胞的转运蛋白来吸收，并保持这个浓度差。紧密连接位于上皮细胞的侧面顶端，由连接黏附分子、密封蛋白和闭合蛋白几种蛋白质组成，并通过支架蛋白与细胞骨架蛋白相互连接。物质无法直接穿透这个屏障，只能通过特定的方式扩散。目前尚不清楚葡萄糖穿过紧密连接进入ASL的途径，但该结构对葡萄糖的渗透性较差。有研究表明，紧密连接的葡萄糖渗透性可能与密封蛋白1和闭合蛋白有关，高葡萄糖环境会增加其渗透性。葡萄糖的吸收在近端气道上皮主要通过葡萄糖转运蛋白易化扩散，葡萄糖转运蛋白在气道上皮细胞膜的顶端(面向气道)和基底侧(面向血液或间质)表达，转运葡萄糖以降低ASL和细胞间隙的葡萄糖浓度。而在肺泡上皮则主要通过钠-葡萄糖协同转运蛋白1摄取ASL的葡萄糖。

糖尿病患者由于血糖控制不佳导致进入ASL的葡萄糖增加，超过上皮细胞对葡萄糖的吸收，从而引起ASL中葡萄糖浓度升高，若并发呼吸道炎症将导致其葡萄糖浓度进一步升高。Oliveira等利用糖尿病小鼠模型研究发现，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的增殖率与肺泡灌洗液的葡萄糖浓度均呈显著正相关。ASL中葡萄糖浓度的升高会加快葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠埃希菌等多种细菌的生长代谢速度，导致固有免疫无法有效清除这些细菌，有利于细菌在呼吸道的扩散。Garnett等利用体外细胞模型的研究还发现，某些病原体如铜绿假单胞菌能够反作用于ASL使其葡萄糖浓度升高，进一步加快细菌生长。同时在高葡萄糖环境下，金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等细菌的毒力也会发生改变，且易于细菌生物被膜形成。Gill等的研究发现，葡萄糖代谢障碍的铜绿假单胞菌在糖尿病小鼠和正常小鼠呼吸道内的生长速度没有区别，而野生型铜绿假单胞菌在糖尿病小鼠呼吸道内的生长速度显著快于正常小鼠。这表明呼吸道中葡萄糖的升高会促进细菌的生长，且这种促进作用独立于高血糖造成的呼吸道免疫功能损伤。因此，ASL中葡萄糖浓度的升高促进了呼吸道病原体的生长繁殖。

3　高糖环境下病原菌对免疫系统和抗菌药物的抵抗能力增强

高糖环境还提高了病原体对免疫系统的抵抗力和对抗菌药物的耐药性。Lee等的研究表明，在高葡萄糖环境下，肺炎克雷伯菌的荚膜多糖的基因表达(例如orf1、orf3和orf7)及合成增加，对中性粒细胞吞噬作用和免疫细胞杀伤作用的抵抗力增强。而针对铜绿假单胞菌的体外实验表明，在高葡萄糖环境下，哌拉西林、头孢哌酮和环丙沙星等常用抗菌药物的最低抑菌浓度均明显高于正常葡萄糖环境。这种现象可能与高糖环境下易于细菌生物被膜形成有关，已知细菌生物被膜是病原菌产生耐药性的一个主要作用机制。针对大肠埃希菌的体外实验也说明了这一点，产生生物被膜的菌株具有更强的耐药性，其中大部分为多重耐药菌，并且与缺少生物被膜的菌株相比其对环丙沙星、头孢曲松和复方新诺明等药物的耐药更加普遍。同时糖尿病患者因免疫功能受损并发感染而经常使用抗菌药物，也会增加耐药菌感染的风险。

临床观察结果也印证了上述观点，近年来糖尿病患者分离培养出的病原体的耐药性不容乐观，不但比非糖尿病患者更容易出现耐药情况，而且在逐年增强。Baghaei等的一项病例对照研究表明，糖尿病伴有新发肺结核的患者感染耐药结核杆菌甚至是多耐药性结核杆菌的风险显著增加。此外，对于机械通气的患者，支气管抽吸物中葡萄糖浓度的升高增加了呼吸道感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的风险，而且糖尿病是此类患者呼吸道感染多重耐药鲍曼不动杆菌的一个独立危险因素；而在囊性纤维化患者中，糖尿病是其呼吸道感染多重耐药铜绿假单胞菌的一个重要危险因素。

4　病原菌在葡萄糖环境下的毒力变化及机制

为了维持最佳的生长状态，微生物在多种碳源并存的环境中并不会同时利用这些碳源，而是会选择优先利用其中一种易于代谢的碳源，同时与其他碳源代谢相关的基因表达和蛋白活性会受到抑制，这种现象称为碳分解代谢物阻遏(carbon catabolite repression，CCR)。葡萄糖作为一种重要的单糖通常是最先利用的碳源。

在肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和戈登链球菌等革兰阳性细菌中，CCR的主要全局调节因子是分解代谢物控制蛋白A(catabolite control protein A，CcpA)。通常情况下，CcpA在含有葡萄糖的环境中被激活，当葡萄糖浓度较高时被完全激活。除了调节CCR效应，CcpA还同时参与上述细菌毒力因子的调节。例如在肺炎链球菌中，CcpA通过上调SP1128(烯醇化酶)、SP0764(二氢乳清酸脱氢酶)等蛋白质的表达，增强了其在呼吸道的定植能力和侵袭力。在金黄色葡萄球菌中，CcpA通过调节外毒素和荚膜多糖等毒力因子的表达，从而增加了在高葡萄糖环境中的致病性和耐药性。在A组链球菌中，CcpA通过mga来激活与细菌黏附、侵袭和免疫逃避等功能相关的毒力基因的表达。在戈登链球菌中，CcpA通过调节黏附素和细胞外多糖基因的表达来影响细菌生物被膜的形成，从而增强了细菌的定植能力和耐药性。

在大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和鼠疫耶尔森菌等γ-变形菌纲细菌中，介导CCR效应的关键调控蛋白为环腺苷酸受体蛋白(cAMP receptor protein，CRP)，或者称为分解代谢物基因激活蛋白。与CcpA的机制相反，当环境中不含有葡萄糖时cAMP的合成增加、浓度升高，使CRP被激活，而在含有葡萄糖的环境中CRP被抑制。例如肺炎克雷伯菌在高葡萄糖环境下，CRP活性受到抑制，细菌形态由棒状变为圆形，荚膜多糖和Ⅲ型菌毛的合成增加，从而增强了细菌的抵抗力。在铜绿假单胞菌中，高水平的cAMP通过毒力因子调节剂抑制细胞生物膜的基质成分产生和形成。在鼠疫耶尔森菌中，CRP抑制了ybtX等毒力因子的表达，而这些毒力因子可以增强细菌致病性。总之，病原菌在不同浓度的葡萄糖环境中，代谢相关基因的表达发生改变，毒力因子的表达也会受到调节。

5　糖尿病引起的代谢紊乱对病原微生物的影响

糖尿病患者除了糖代谢紊乱之外，还可存在多种物质的代谢紊乱和功能蛋白的表达异常，从而增加其对呼吸道病原体的易感性。例如当血糖控制不佳时，可以引起脂代谢紊乱，其主要表现为甘油三酯、极低密度脂蛋白和游离脂肪酸水平升高，以及血浆中胆固醇和丙酮酸水平升高，并引起血浆中甘油水平的升高，为病原微生物生长提供了丰富的营养物质。高血糖还会引起糖化血红蛋白水平增加，导致血红蛋白氧合曲线左移，引起组织缺氧和二氧化碳蓄积，从而为厌氧菌和兼性厌氧菌的生长及致病创造有利条件。

6　糖尿病对肺部感染病原谱的影响

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