抗菌药物联合治疗的指征、类型、优劣和新型非传统联合
抗菌药物的应用涉及临床各学科，合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或延缓细菌耐药发生的关键。抗菌药物联合治疗是抗菌药物临床应用的策略之一，但需要指出的是，支持抗菌药物联合治疗的用药选择的高质量临床研究数据(如随机对照研究)稀少且研究结果相互矛盾。在临床试验中，尤其是对重症患者的研究，由于治疗过程中抗菌药物选择频繁改变、患者共发病和全因病死率高，患者预后评估较困难。此外，由于疾病、感染类型和部位、抗菌药物使用、给药方案、治疗时间和菌株因素等不同，特定联合用药的结果可能在不同研究之间存在差异。
1 抗菌药物联合治疗的指征
2 抗菌药物联合治疗几种类型
3 抗菌药物联合治疗基本原理和优势
抗菌药物耐药性逐年增加，但并不能通过不断开发新的抗菌药物来解决此问题，而合理的抗菌药物联合治疗具有一定的可行性和优势，即利用抗菌药物联合治疗的协同作用、老药新用、减少耐药性和不同药物排列多样性可以提供解决方案。
3.1 经验性广覆盖
对于临床上未知原因的疑似细菌感染，在还未获得药敏结果之前，经验性联合治疗可扩大细菌种类的覆盖面。对于脓毒症或脓毒性休克患者，推荐经验性使用可能覆盖所有病原体的抗菌药物(强推荐，中等证据质量)。多项研究表明，未能进行适当的经验性抗菌药物治疗可显著增加脓毒症和脓毒性休克患者的患病率和病死率。近期一项系统性回顾分析提示在病例系列研究和队列研究中，联合治疗可降低血流感染脓毒症和产碳青霉烯酶细菌感染等亚组患者的病死率。因此，初始经验性抗感染治疗方案应采用覆盖所有可能致病菌的单药或联合治疗。
3.2 协同作用
当某些抗菌药物在体外联合使用时，其疗效大于各药物之和，称作联合治疗的协同作用。临床典型案例是结核病的联合治疗方案。β-内酰胺/氨基糖苷、β-内酰胺/喹诺酮和β-内酰胺/大环内酯类药物等也具有相加效应，甚至协同效应。
以黏菌素为有效组合的联合治疗为例，黏菌素通过一种洗涤机制增加其他抗菌药物细菌外膜的渗透性，也可抵消抗菌药物通透性降低(如孔蛋白丢失)介导的获得性耐药，使传统上不被认为是革兰阴性菌治疗选择的抗菌药物发挥作用。几种β-内酰胺类抗菌药物组成的联合治疗的协同作用是由于β-内酰胺被水解时，相互充当竞争性β-内酰胺酶抑制剂。异质性耐药(heteroresistance)是另一种机制，是指某个单一分离菌株，在其培养的群体中存在对抗菌药物敏感性不同的亚群，即有些亚群对该药敏感，另一些存在耐药性。异质性耐药也可能是抗菌药物协同作用机制之一。细菌可以出现对某一种或多种抗菌药物同质/均一耐药的菌群，也可以产生对一种或多种抗菌药物异质性耐药的菌群，已有基础研究和动物实验证明针对异质耐药的抗菌药物组合治疗有效，而针对同质耐药的组合治疗无效。
但在临床实践中，尽管抗菌药物联合治疗存在临床适应证，因为随机对照试验的数据有限，因此对单药治疗还是联合治疗，一直存有争议。比如在万古霉素和β-内酰胺类抗菌药物(氟氯西林)联合治疗与万古霉素单药治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症的随机对照试验中发现，联合治疗组平均菌血症缓解时间较短，但未发现降低病死率益处。对于多重耐药的革兰阴性菌感染单药治疗和联合治疗的多项临床研究也出现类似争议，联合治疗与死亡等预后无相关性，仅在产碳青霉烯酶肠杆菌、不能使用β-内酰胺类药物的假单胞菌和不动杆菌属的严重感染等亚组中建议联合治疗。而基于现有的临床数据和单独使用时产生耐药性和突破性菌血症的报道，不建议对黏菌素、替加环素或磷霉素进行单药治疗。
3.3 增强摄取和顺序阻断
β-内酰胺和氨基糖苷类联合治疗时，除提供抗菌协同作用外，还可增强摄取作用，因为β-内酰胺诱导细菌细胞壁损伤后，可促进氨基糖苷进入细菌细胞，从而增强杀菌效果。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(复方新诺明)序贯阻断，可对耐氨苄西林细菌所引起的慢性尿路感染、伤寒和志贺菌病治疗有效。
3.4 耐药预防
抗菌药物联合治疗允许探索单个药物的不同分子靶点，从而拓宽作用范围。若抗菌药物联合具有广谱活性和多模式作用机制，可防止耐药性的出现。众所周知结核病的联合治疗降低了对利福平和其他抗结核药物的耐药率。铜绿假单胞菌的体外研究也支持联合治疗可能延迟耐药性的出现。
3.5 多菌感染
多菌感染常见于腹腔内、盆腔及泌尿生殖道感染。它们由嗜氧微生物和厌氧微生物混合菌群组成。抗菌药物联合治疗是针对多重微生物感染的主要手段，常见的是环丙沙星和甲硝唑的联合使用。重症社区获得性肺炎(CAP)也存在多微生物群落致病现象，抗菌药物联合治疗需要覆盖非典型微生物的几率较高。
3.6 降低毒性
合理的抗菌药物联合治疗可降低每种药物治疗所需的剂量/浓度，从而降低剂量相关的毒性反应，同时发挥更大的治疗效果。如小剂量庆大霉素联合阿莫西林治疗细菌性心内膜炎。然而，目前尚无临床研究报告的数据可以证实，使用不同药物的联合治疗可使药物剂量减少到足以降低剂量相关毒性反应。
3.7 恢复抗菌效力
通过联合用药的增效作用有可能重新恢复抗菌药物对耐药菌的效力。这种"抗菌药物复苏"现象意味着此抗菌药物可以被重新应用。
4 抗菌药物联合治疗的缺陷
4.1 拮抗作用
针对肠杆菌、沙雷菌或假单胞菌等微生物的联合治疗中，其中一种药物诱导β-内酰胺酶，使第二种药物无效。这在免疫缺陷患者或宿主局部防御功能不充分的感染(如脑膜炎和心内膜炎)中更为突出。拮抗作用可导致杀菌剂向抑菌剂转化。
4.2 难辨梭菌感染
任何广谱抗菌药物都有可能导致难辨梭菌过度生长。其中，已有报道克林霉素和喹诺酮类药物是社区获得性难辨梭菌感染的高危因素。
4.3 药物相互影响
对于单一药物来说，找到正确剂量、治疗间隔和总治疗时间具有挑战性，而且随着每一种额外药物的加入，情况变得更加复杂，因为每种药物都有其自身的药效学和动力学特性以及不良反应。现代医学通过抗菌药物杂交可能提供解决方法，当然杂化分子可能会遇到其他挑战，如溶解度和吸收等问题。
4.4 耐药性
虽然许多研究发现药物组合抑制耐药性发生，但也有研究警告，在某些条件下，抗菌药物组合可能促进更快的耐药性发展。值得关注的是允许降低组分药物剂量的联合治疗，虽然可减少组分单药的不良反应，但同时也可诱导耐药性而导致治疗失败；或者出现对一种药物发生耐药性，协同效应丧失，导致其他单一抗菌药物的低剂量暴露和治疗失败。即使应用非增效抗菌药物组合，增加耐药性发展的风险也显而易见。最近一项研究发现，耐受性的发展(即细菌在不改变抗菌药物最小抑菌浓度的情况下，在一种药物作用下，存活更长时间的能力)，可能会促进对第二种药物的耐药性传播。联合治疗的这些不良影响是由于延长细菌的生存时间和暴露在亚致死性抗菌药物浓度所致。因此，"重锤猛击"被认为是抗菌药物治疗成功的关键。
4.5 药物毒性
一项荟萃分析比较脓毒症患者β-内酰胺单药治疗和β-内酰胺/氨基糖苷类药物联合治疗疗效，发现单药治疗的肾毒性显著减少(RR 0.30，95% CI 0.23-0.39)。接受万古霉素和哌拉西林/他唑巴坦治疗的患者较单药治疗者发生急性肾损伤的风险更大。
4.6 其他缺陷
与联合治疗相关的其他风险包括真菌过度生长、菌群紊乱、不合理用药和治疗成本增加等。5 不同来源的脓毒症和脓毒性休克患者的抗菌药物联合治疗推荐方案
及时使用适当的抗菌药物是脓毒症和脓毒性休克患者的基础治疗，开始广谱抗菌药物治疗是合适的，以提供最可能病原体的覆盖。已发表的关于联合治疗革兰阴性菌感染脓毒症的临床研究和荟萃分析的结果各不相同，因此在当前的临床实践中，尚无足够的数据给出十分肯定的结论来支持抗菌药物联合治疗或单一疗法，需要随机对照试验提供更多的证据证明联合或单药治疗的有效性和安全性。在此情形下，许多专家支持脓毒性休克初始经验性抗菌药物联合治疗是合理的，对于病情不严重和死亡风险不高的患者单药治疗是合理的；支持严重假单胞菌感染和中性粒细胞缺乏的脓毒症和休克使用抗菌药物联合治疗；严重多重耐药细菌感染时，为确保病原体至少对1种抗菌药物敏感，可能需要抗菌药物联合治疗。
疑似革兰阴性菌感染脓毒症和假单胞菌严重感染的联合治疗通常包括广谱β-内酰胺和氨基糖苷或喹诺酮类药物。本文重点介绍不同来源的脓毒症和脓毒性休克患者的经验性初始抗菌药物治疗建议方案。需要注意的是，因为用药限制，儿童使用四环素类、喹诺酮类和氨基糖苷类等抗菌药物时，可能存在超说明书用药情况，此时需要获得监护人的知情同意方可使用。
5.1 病原菌尚不明确的脓毒症
5.2 脓毒症-疑似肺部来源
5.2.1 CAP
可选择头孢曲松+阿奇霉素，或头孢曲松+强力霉素(儿童慎用)，或左氧氟沙星或莫西沙星(儿童慎用)等；当存在坏死性或空洞性肺炎时增加MRSA覆盖，在上述方案中加入利奈唑胺。应注意强力霉素等四环素类药物不足以覆盖MRSA肺炎。
5.2.2 医院获得性肺炎(HAP)
往往存在革兰阴性耐药菌感染的危险因素，需考虑覆盖革兰阴性耐药菌，可选择哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟或碳青霉烯类等广谱β-内酰胺类抗菌药物；若伴发脓毒性休克(等待培养结果中)，联合庆大霉素或阿米卡星；青霉素过敏者选用喹诺酮类替代广谱β-内酰胺类抗菌药物。
5.2.3 区分HAP和CAP
既往区分HAP和CAP是因前者在理论上具有较高的感染多重耐药菌的风险，对选择抗菌药物有帮助。然而，由于HAP的危险因素尚不能预测耐药病原体的感染，因此目前的指南中已删除了这种区别。
5.3 脓毒症-疑似脑膜炎
通常选择万古霉素、头孢曲松和阿昔洛韦联合治疗；神经外科手术或穿透性创伤后，换用头孢吡肟代替头孢曲松，以覆盖假单胞菌；免疫功能低下者加用氨苄西林，以覆盖单核细胞增生李斯特菌。初始的经验性抗菌药物选择需参考当地的病原菌流行情况和患者特异性因素。
5.4 脓毒症-疑似泌尿道来源
社区和无多重耐药菌感染风险因素患者选择头孢曲松或其他β-内酰胺类药物，β-内酰胺类过敏者换用环丙沙星或左氧氟沙星(根据肾功能调整用药剂量)；存在Foley导尿管和多重耐药革兰阴性菌感染的高危因素患者选择头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦或左氧氟沙星联合庆大霉素/阿米卡星。如果存在耐药性大肠杆菌感染，应避免使用喹诺酮类药物(如环丙沙星和左氧氟沙星) 。
5.5 脓毒症-与中央导管相关
与上述5.1治疗不明原因的脓毒症和脓毒性休克相同，根据血培养革兰染色，选择抗菌药物。
5.6 脓毒症-疑似腹腔来源
与上述5.1治疗不明原因的脓毒症和脓毒性休克相同；确保在方案中包括覆盖厌氧菌的抗菌药物(如哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类，或添加甲硝唑)。
6 新型非传统抗菌药物联合治疗
当今世界多重耐药菌的增多以及开发新型抗菌药物的减少限制了我们对抗感染性疾病的能力。抗菌药物耐药是一个亟待解决的全球性问题，除鼓励开发新型抗菌药物外，可基于现有已经广泛验证的抗菌药物进行修饰或改良而加以再利用；除此之外，发展了一些新类型、新靶标和新作用机制的药物，如噬菌体、纳米抗菌药物以及新的DNA旋转酶标靶等。这些非传统方法可能会有效抵抗耐药菌和生物膜而达到抗菌作用。
6.1 噬菌体
治疗噬菌体不同于抗菌药物，它有些特殊性，如宿主特异性，并且不影响其他共栖生物。随着对噬菌体免疫生物学的最新理解，噬菌体被重新用于对抗细菌和病毒感染。已有一定的临床病例研究证明噬菌体和抗菌药物联合治疗是一种潜在可行的治疗选择。增强细菌清除，更有效地吸附到生物膜和较低的噬菌体耐药性是噬菌体治疗的潜在优势。在目前情况下，需要更多的研究来阐明宿主-噬菌体在共生菌群环境下相互作用的本质，这将有助于阐明噬菌体疗法的概念并加速应用。
6.2 光动力疗法
光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是指光敏剂分子在氧气存在的情况下被特定波长的光激发，产生活性分子(RMS)。RMS通过氧化损伤细菌外部结构(如细胞膜和细胞壁)来杀灭细菌；RMS干扰细菌蛋白质合成过程，诱导DNA突变，灭活菌株；RMS可以有效地破坏细菌生物膜。PDT可以快速、有选择性地发挥其抗细菌作用，缩短治疗时间。鉴于多靶点细菌灭活的性质，PDT正在成为一种最先进的治疗方式，但PDT诱导的细菌失活往往不完全，导致感染复发，因此PDT和抗菌药物联合使用是一种很有前途的策略，可以克服抗菌药物治疗和PDT治疗的局限性，对多重耐药病原菌的治疗疗效优于单一治疗。
6.3 多黏菌素和叠氮胸苷的新组合
叠氮胸苷是一种抗逆转录病毒药物，可阻断胸腺嘧啶的掺入而干扰DNA复制，通常不用于治疗细菌感染，但多黏菌素和叠氮胸苷的新组合构成了一类新型抗菌剂。体外研究表明，在批准的治疗剂量联合治疗中，多黏菌素和叠氮胸苷对耐黏菌素肠杆菌具有协同活性。
7 总结
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