心肌炎与炎症性心肌病：深入认识病理机制 不断提升诊治水平
心肌炎是指由非缺血性病因引起的心肌炎症性病变，其组织学改变为炎症细胞在心肌间质内浸润，伴有心肌细胞变性和坏死，需要通过组织病理学、免疫学和免疫组织化学确诊。世界卫生组织（WHO）/世界心脏病联盟（WHF）将组织病理学表现为心肌炎同时有心功能不全者定义为炎症性心肌病 。
因为心肌活检和心肌病理学检查以及心脏磁共振成像等技术手段尚未广泛开展，心肌炎的实际发病率尚不清楚，有研究推测心肌炎的全球发病率约为每年22/10万人，但实际上心肌炎的发生率可能被严重低估。有报道显示在无法解释的心肌病中心肌炎症的发生率为9%~40%，高达50%的心律失常患者心肌有活动性炎症表现。心肌炎患者的临床表现和预后差别很大，从轻微症状（如全身乏力、胸痛伴或不伴轻微的心脏功能障碍）至危及生命的心律失常和/或严重的心力衰竭。虽然心肌炎的发病率较高，且可能导致严重的后果，但临床上相关的诊疗措施尚不到位，多数医学中心均未形成心肌炎诊断、治疗和随访的完整体系，导致部分患者由心肌炎进展为炎症性心肌病，甚至造成心衰等严重的临床后果。虽然心内膜心肌活检是一种有创检查方法，但目前病理学诊断仍是医学界公认的心肌炎和炎症性心肌病诊断的金标准。持续的炎症状态可导致炎症性心肌病。早期识别心肌炎症状态是及时做出正确临床决策、防止致死性心律失常和心衰发生的关键，因此临床医师应高度重视心肌炎的病理诊断。
一、炎症性心肌病的病理生理学机制
引起心肌炎的病因多种多样，既包括感染性病原体如病毒、细菌、支原体、衣原体等，也包括非感染性因素如自身免疫性疾病、中毒、药物不良反应和高敏反应等。如果引起心肌炎的病因未完全清除或清除后炎症反应持续存在，最终会发展为炎症性心肌病，如果未得到有效的治疗则会进展为心衰，认识损伤与修复之间复杂的病理生理学过程非常重要。
病毒性心肌炎的病理生理学信息多数来自肠道病毒感染的鼠类模型，尤其是B3型柯萨奇病毒（CVB3）。心肌损伤主要包括病毒感染介导的直接损伤和继发性免疫应答引起的间接损伤。病毒进入心肌后会引发3种反应，急性期以病毒进入和复制为特征，亚急性期以炎性细胞浸润为特征，慢性期以心脏重塑为特征。
首先病毒可直接导致心肌损伤。已有研究表明，CVB3感染足以在缺乏成熟T和B淋巴细胞的严重免疫缺陷小鼠中诱发心肌损伤。病毒导致心肌细胞稳态丧失，翻译/转录关闭，收缩功能障碍和凋亡。此阶段抗病毒治疗的效果尚有待证实。病毒引起的免疫损伤是心肌炎持续和进展的关键。病毒感染会激活宿主抗病毒免疫反应，主要会出现自然杀伤细胞和巨噬细胞以及特异性T淋巴细胞浸润。免疫反应初始激活可限制病毒传播，但持续过度免疫反应则造成有害后果，导致炎症性心肌病。
感染早期，先天免疫反应会通过多种细胞因子抑制病毒复制，包括白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子-α和干扰素（IFN）等。在CVB3动物模型中，机体模式识别受体，包括Toll样受体（TLR）、视黄酸诱导型基因1样受体、核苷酸结合寡聚域样受体和C型凝集素受体等，可识别CVB3基因信息并触发细胞内信号传导级联反应，从而导致Ⅰ型IFN和促炎细胞因子生成。Ⅰ型IFN（IFN-α、IFN-β）是抑制CVB3复制的重要抗病毒介质。如果调节不当，免疫反应的有益作用可能会转变为对心肌组织的损害。如病毒感染后持续产生促炎性细胞因子可加剧心肌损伤，导致心功能受损。此外，调节性T细胞（Treg）与产生IL-17的T细胞（Th17）之间的平衡在病毒性心肌炎的发生发展中起着重要的作用。Treg抑制促炎反应，而Th17则诱导免疫反应增强。但是对于辅助性淋巴细胞在炎症性心肌病中的作用目前尚不十分清楚，如何采用有效调控方式改善预后和减少不良反应仍是摆在临床医师面前的一道难题。
适应性免疫反应始于心肌炎急性和亚急性期后，淋巴细胞浸润有助于清除感染病毒的心肌细胞，但也可能引起心肌损伤。早期鼠类研究表明T淋巴细胞的耗竭可降低死亡率，并减少CVB3感染后的心肌炎症反应和损伤。如果没有CD4+和CD8+T淋巴细胞心肌炎症会减弱，且实验动物死亡率显著降低。病毒感染后，心脏抗原（如与柯萨奇病毒抗原交叉反应的心肌肌球蛋白）暴露于免疫系统会诱发自身免疫反应，通过自身抗体和自身反应性免疫细胞导致心肌细胞损伤。此阶段需要关注的是微小RNA（miRNA）在修复阶段的作用。有研究表明miRNA在心脏病毒感染的不利炎症反应中也起了作用。据报道CVB3感染时miRNA-155表达水平明显升高，与浸润的炎症细胞并存于小鼠或患者心肌中，下调miRNA-155表达可减轻炎症浸润，改善小鼠或患者心功能、降低死亡率。
心肌重塑过程中，病原体清除导致炎症级联反应下调。但在某些患者中，由于病原体未完全清除甚至清除后炎症反应仍持续存在，最终会导致慢性心肌炎、炎症性心肌病，甚至演变为扩张型心肌病。
炎症性心肌病也可通过非感染性免疫介导引起的心肌炎进展而来由于也可能与系统性疾病有关，如结节病、嗜酸性肉芽肿多血管炎（EGPA）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎/青少年特发性关节炎、硬皮病、肌炎和白塞病等。因此不同背景下，心脏受累程度、严重程度和部位的差异可能很大。自身免疫性心肌炎，CD4+T淋巴细胞是主要作用因子，但自身抗体也可直接攻击心肌组织引起损伤。自身炎症性疾病是由于基因突变导致编码蛋白发生改变，进而导致固有免疫失调从而引起全身性炎症反应，患者可能发生心衰，如累及传导系统可能会发生致命性心律失常。
二、心肌炎的病理学表现
三、分子病理学
四、展望
目前有很多先进的方法可以对心肌炎症进行更为深入的探究，如电镜、采用更广泛的抗体进行免疫组织化学检查等。但心肌炎症是一个动态过程，心肌炎症的不同时期病理生理学和病理学表现都在动态演变，可能基于蛋白组和转录组学的心肌活检标本分析会成为炎症性心肌病的重要研究手段，转录组学可以帮助识别组织学上不可见的炎症分子指纹，识别非常早期的心肌炎症，提供病因学信息。分子标记可以识别与个别基因、mRNA转录本和蛋白质相关的特定表型，这对考察心肌炎不同时期的心肌病理变化意义重大。因此心肌活检的目标也在逐渐发生变化，过去是为了病理形态学诊断，未来可能更重要的是分子分型和分子病理学诊断。另外，心肌炎患者的肠道微生物即宏基因组学的研究也备受关注，特别是肠道病毒相关的心肌炎和心肌病，亟待更多临床医学中心参与。
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